Golpe español al mieloma múltiple: prueban la eficacia de una terapia CAR-T basada en las propias defensas de pacientes de cáncer

Más de 3.000 personas en España son diagnosticadas cada año de mieloma múltiple, un cáncer de la sangre que representa el segundo más frecuente de todos los tumores hematológicos. Además, supone el 10% de los cánceres de la médula ósea, que es donde se encuentran las células plasmáticas (un tipo de glóbulos blancos) encargadas de producir los anticuerpos que ayudan a combatir las infecciones. En el mieloma múltiple estas células realizan un proceso de crecimiento anormal y forman tumores en los huesos.

En total y según datos proporcionados por la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH), en España se diagnosticarán en 2023 unos 27.000 cánceres hematológicos de los cuales 18.000 corresponderán a neoplasias linfoides, siendo de ellas, las neoplasias más frecuentes, el mieloma múltiple, el linfoma B difuso de célula grande y la leucemia linfática crónica.

En los últimos años, la esperanza para estos tumores y en concreto para el mieloma múltiple radica en las terapias CAR-T, esto es, un tipo de inmunoterapia que consiste en ayudar a nuestro sistema inmunitario a detectar y encontrar aquellas células cancerosas. Dicho de otro modo, sería nuestro propio sistema inmune el que se encargue de destruir a esas "células malas".

En esta línea, el Hospital Clínic Barcelona-IDIBAPS ha demostrado que un tipo de terapia CAR-T, en concreto la llamada CAR-T ARI0002h, sirve para tratar a pacientes con mieloma múltiple resistente a los tratamientos habituales a través de un estudio multicéntrico. Los resultados, que acaban de ser publicados en la revista científica The Lancet Oncology, muestran que todos los pacientes tratados con este CAR-T responden al tratamiento, de las que cerca del 70% son remisiones completas pasados 18 meses y el resto son parciales.

La investigación ha sido dirigida por el Dr. Carlos Fernández de Larrea, hematólogo del Clínic y jefe del grupo sobre Mieloma, amiloidosis, macroglobulinemia y otras gammapatías del IDIBAPS, y ha contado en todo momento con el apoyo del Instituto de Salud Carlos III y la Fundación 'la Caixa'. Así como con la colaboración con otros hospitales de España: la Clínica Universidad de Navarra, que ha colaborado con el Hospital Clínic para poder producir este tipo de terapia, el Hospital Universitario de Salamanca, el Hospital Virgen de la Arrixaca de Murcia y el Hospital Virgen del Rocío en Sevilla.

Primer CAR-T desarrollado en Europa para el mieloma múltiple

La terapia CAR-T (Chimeric Antigen Recetor T-Cell) representa una opción prometedora en el tratamiento del mieloma múltiple resistente. Según explican desde el Clínic, se trata "de un tipo de terapia celular y génica en la que el paciente se convierte en su propio donante. Consiste en modificar los linfocitos T del paciente para que tengan la capacidad de atacar a las células tumorales".

El CAR-T ARI0002h -continúan explicando- se dirige contra el antígeno BCMA, que se encuentra en la superficie de las células tumorales del mieloma. Los estudios preclínicos demostraron que el ARI0002h era muy específico y eficaz contra las células malignas del mieloma múltiple.

Este es el segundo CAR-T desarrollado en el Clínic-IDIBAPS y da diferencia respecto a los CAR-T anteriores, además de la diana terapéutica, que en este caso es el antígeno BCMA, es que en esta ocasión está humanizado.

"Muchas veces se utilizan anticuerpos de ratón para el desarrollo de los CAR-T y en este caso lo hemos humanizado para que tenga una mayor durabilidad en el paciente y menor probabilidad de rechazo", tal como explica el Dr. Manel Juan, jefe del Servicio de Inmunología del Clínic, del grupo Inmunogenética e inmunoterapia de la respuesta autoinflamatoria e inmunitaria del IDIBAPS y responsable de las plataformas conjuntas del Hospital Sant Joan de Déu y Banc de Sang i Teixits.

En general, la supervivencia de los pacientes con mieloma múltiple ha mejorado de forma significativa gracias a la incorporación de ciertos tratamientos, aunque hay una proporción importante de pacientes que recaen y que generan resistencias a las terapias. Es ahí, en ese grupo de paciente con se ha trabajado con esta nueva terapia.

Respuesta positiva de los pacientes con mieloma múltiple

Para evaluar la eficacia del CAR-T ARI0002h el Clínic-IDIBAPS inició un ensayo con otros cuatro hospitales para tratar a 30 pacientes con mieloma que hubiesen recaído tras dos o tres tratamientos previos. Todos los centros realizaron la aféresis para la obtención de los linfocitos de los pacientes, y el CAR-T se produjo en el hospital Clínic Barcelona y en la Clínica Universidad de Navarra.

"Gracias al aprendizaje con ensayos previos con los CAR-T desarrollados en el hospital, observamos que administrar la dosis inicial de forma fraccionada podía reducir la gravedad de los efectos adversos sin reducir la eficacia", explica el Dr. Fernández de Larrea. "Así, la primera dosis se administra en tres alícuotas y, pasados 100 días desde la primera infusión, se administra una dosis de recuerdo que proporciona una respuesta sostenida en el tiempo con una baja toxicidad".

Los resultados del estudio demuestran que, tras un seguimiento de 18 meses, existe una respuesta de todos los pacientes al tratamiento y de estas, un 67% son completas, un 27% son respuestas parciales muy buenas y un 7% son respuestas parciales. A los 3 meses, en 24 de los 26 pacientes con muestras de médula ósea no se identificó enfermedad residual. Por otro lado, no se vio toxicidad neurológica y los efectos adversos inmunológicos fueron leves.

Aunque los resultados son prometedores, los pacientes tratados con el ARI0002h siguen recayendo, con lo que se requieren estrategias para conseguir salvar este obstáculo. "Hemos llevado a cabo estudios que revelan que existen diferentes mecanismos que podrían ser responsables de la recaída tras el tratamiento con este CAR-T. Y por otro lado, hemos detectado una permanencia de las células del CAR-T de 5 meses en sangre y, aunque este tiempo es similar al de otros CAR-T para esta enfermedad, aún es corto. Así, nuestra investigación se dirige a encontrar de qué manera podemos alargar la persistencia del CAR-T", señala el doctor de Larrea.

Ahora, tal como subrayan y concluyen desde el hospital, la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) está evaluando la documentación en base a los resultados de este estudio para su aprobación como medicamento de terapia avanzada de fabricación no industrial.