INVESTIGACIÓN ALZHEIMER
Descubren cómo un gen vinculado al Alzheimer daña los vasos cerebrales y favorece la acumulación de proteínas tóxicas
Dos estudios de Mount Sinaí identifican mecanismos potencialmente reversibles relacionados con el Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas mediante modelos de tejido cerebral humano.
Investigadores del Mount Sinaí, en Estados Unidos, han identificado cómo el gen APOE4, considerado el principal factor de riesgo genético de la enfermedad de Alzheimer, daña los vasos sanguíneos del cerebro y favorece la acumulación de proteínas anormales asociadas a enfermedades neurodegenerativas. Los resultados, publicados en las revistas Cell y Cell Stem Cell, describen mecanismos que podrían ser reversibles y presentan una plataforma de tejido cerebral humano derivado de células madre que permite estudiar estos procesos y acelerar el desarrollo de posibles tratamientos.
Apoe4 daña los vasos sanguíneos
El Alzheimer es una enfermedad progresiva que deteriora gradualmente la memoria, el pensamiento y el comportamiento, y afecta a más de siete millones de adultos mayores en Estados Unidos. Aunque el deterioro de los vasos sanguíneos cerebrales se conoce desde hace tiempo, especialmente en personas portadoras del alelo APOE4, sus mecanismos no se comprenden por completo. Por ello, el daño vascular se ha considerado tradicionalmente una consecuencia de la enfermedad, en lugar de un proceso que también puede contribuir a su progresión. En el estudio publicado en Cell, el equipo elaboró un atlas transcriptómico unicelular de la vasculatura cerebral humana a partir de conjuntos de datos existentes. Este mapa de la actividad genética permitió analizar cómo el APOE4 afecta a las células que forman y mantienen los vasos sanguíneos.
Los investigadores descubrieron que el gen provoca que los pericitos, células que estabilizan los vasos pequeños y contribuyen al mantenimiento de la barrera hematoencefálica, se transformen en células similares a miofibroblastos, capaces de formar cicatrices. Este cambio favorece la fibrosis vascular y la acumulación de amiloide alrededor de los vasos, unas alteraciones que pueden comprometer el flujo sanguíneo y promover la neurodegeneración. Sin embargo, el equipo comprobó que bloquear la señalización de TGF-B, una vía relacionada con la comunicación celular y la remodelación de los tejidos, permitía restaurar la cobertura de los pericitos y reducir tanto la fibrosis como el amiloide vascular. Los resultados también se reprodujeron en ratones APOE4 envejecidos. "El daño a los vasos sanguíneos del cerebro no es simplemente una consecuencia tardía de la enfermedad de Alzheimer; es un proceso biológicamente activo causado por el gen APOE4 que podría ser reversible", señala Joel W. Blanchard, autor principal del estudio.
Microcerebros para investigar nuevos tratamientos
El segundo estudio, publicado en Cell Stem Cell, utilizó miBrains, un modelo tridimensional de tejido cerebral humano desarrollado a partir de células madre pluripotentes inducidas. Estos microcerebros contienen los principales tipos celulares del cerebro, incluidas neuronas, células gliales, células productoras de mielina y células que forman los vasos sanguíneos. Mediante esta plataforma, los investigadores estudiaron cómo el APOE4 favorece la acumulación de alfa-sinucleína anómala, una proteína relacionada con la enfermedad de Parkinson y la demencia con cuerpos de Lewy. Los experimentos mostraron que el gen provoca una acumulación de colesterol en los astrocitos, células esenciales para mantener la salud cerebral. Este exceso altera su sistema lisosomal de eliminación de desechos y reduce su capacidad para degradar la alfa-sinucleína, que termina agregándose y propagándose a las neuronas.
Estos resultados apuntan al metabolismo del colesterol en los astrocitos y a los mecanismos celulares de eliminación de residuos como posibles objetivos terapéuticos para enfermedades como el Alzheimer y el Parkinson. Además, la posibilidad de criopreservar los miBrains con composiciones celulares predefinidas puede mejorar la reproducibilidad y la escalabilidad de los modelos, así como facilitar el desarrollo y la validación de fármacos. El equipo también está creando y conservando microcerebros procedentes de pacientes para estudiar cómo evolucionan las enfermedades neurodegenerativas y cómo responden distintas personas a los tratamientos. Según Blanchard, esta tecnología podría facilitar la evaluación temprana de posibles terapias y contribuir a acercar los descubrimientos de laboratorio a futuros tratamientos.