Descubren que la biología de un agresivo cáncer cerebral como el glioma cambia alrededor de los 26 años

El trabajo, publicado en la revista 'Cell Reports Medicine', muestra que la biología de estos tumores y sus resultados varían en función de la etapa de desarrollo y el sexo del paciente. Los autores señalan que estos hallazgos podrían contribuir al diseño de ensayos clínicos y al desarrollo de nuevas terapias más precisas, especialmente para adolescentes y adultos jóvenes, un grupo que continúa estando poco estudiado debido a que sus tumores no encajan claramente en las categorías de enfermedad pediátrica o adulta.

Estudio clínico

El estudio fue desarrollado por el Consorcio de Análisis Tumoral Proteómico Clínico (CPTAC) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), la Red de Tumores Cerebrales Infantiles y la Coalición de Filadelfia para la Cura. El glioma de alto grado presenta una tasa de supervivencia a cinco años inferior al 10%, mientras que los tumores infantiles muestran diferencias importantes respecto a los de los adultos. Ante esta situación, los investigadores trataron de determinar qué características moleculares estaban relacionadas directamente con el tumor y cuáles podían estar vinculadas al desarrollo normal del cerebro. Para ello, tuvieron en cuenta que tanto la edad como el sexo influyen en el desarrollo cerebral. Las muestras tumorales se obtuvieron a través de la Red de Tumores Cerebrales Infantiles y fueron analizadas en colaboración con CPTAC. En total, el equipo estudió tumores de 112 pacientes de entre 83 días y 40 años, analizando el ADN, el ARN, las proteínas y diferentes modificaciones químicas que se producen en las proteínas después de su producción, entre ellas la fosforilación y la glicosilación.

Estos datos se combinaron con información procedente de 99 tumores de glioblastoma en adultos, así como con datos clínicos y genéticos de un grupo de referencia formado por más de 5.000 personas con glioma de alto grado. De esta forma, los investigadores pudieron seguir la evolución de la biología tumoral a lo largo de distintas etapas de la vida. A través de análisis computacionales y posteriores procesos de validación en laboratorio, el equipo identificó varias quinasas, enzimas que participan en el control de la señalización celular, como posibles objetivos terapéuticos. Entre ellas se encuentran CDK8, ATM, ATR y LCK. En líneas celulares derivadas de tumores, el bloqueo de estas quinasas mediante edición genética o tratamientos farmacológicos ralentizó el crecimiento celular cuando la correspondiente quinasa presentaba su máxima actividad. Entre las posibles dianas destacó especialmente CDK8, una quinasa menos caracterizada en los gliomas de alto grado que otras dianas ya establecidas, como ATM y ATR. El análisis realizado indica que CDK8 suprime la fosforilación oxidativa, un proceso relacionado con la producción de energía que en este estudio aparece vinculado con una mayor supervivencia.

La fosforilación oxidativa

El análisis continuo de los perfiles moleculares en función de la edad permitió identificar además un cambio claro alrededor de los 26 años dentro del grupo que habitualmente se engloba clínicamente bajo la denominación de adolescentes y adultos jóvenes. Los investigadores observaron diferencias tanto en los perfiles moleculares como en los resultados de supervivencia entre los pacientes de 15 a 26 años y los adultos jóvenes de 26 a 40 años, que también dependían de diferentes programas de señalización. La comparación de los tumores con tejido cerebral normal correspondiente a los mismos rangos de edad permitió profundizar en estos resultados. En concreto, la fosforilación oxidativa presentó cambios relacionados con la edad y el sexo en los tumores que no aparecían en los cerebros normales, lo que apunta a que estas diferencias estarían relacionadas con procesos tumorales y no con el desarrollo normal. El sexo también mostró una influencia relevante en los perfiles moleculares. Aproximadamente el 27% de las proteínas analizadas presentaron trayectorias diferentes relacionadas con la edad entre pacientes masculinos y femeninos. Además, una puntuación pronóstica establecida en investigaciones anteriores se relacionó con los resultados en los pacientes masculinos, pero no en las pacientes femeninas.

Dado que los inhibidores de PD-1 ya están siendo estudiados en esta población, los autores consideran que estos resultados justifican continuar investigando estrategias terapéuticas que tengan en cuenta las diferencias observadas entre grupos de pacientes. No obstante, los investigadores advierten de que los resultados todavía necesitan una mayor validación. El tamaño de las muestras es limitado, una dificultad habitual en el estudio de cánceres pediátricos poco frecuentes que aumenta cuando los datos se dividen en función de la edad, el sexo y las características del tumor. Para afrontar esta limitación, el equipo desarrolló un enfoque analítico basado en trayectorias moleculares aprendidas en un grupo de pacientes para ayudar a interpretar los patrones de supervivencia observados en otro. Aun así, algunos de los hallazgos tendrán que confirmarse mediante estudios más amplios y posibles dianas como CDK8 necesitarán ser validadas en modelos animales antes de avanzar hacia pruebas clínicas.