Investigadores del CNIO consiguen visualizar la metástasis del melanoma antes de que se produzca

En el melanoma cutáneo, el cáncer de piel más agresivo, es especialmente importante la detección precoz: con poco más de un milímetro de grosor el tumor puede empezar a diseminarse,enviando sus células a colonizar otros órganos.

Cuando esto ocurre el pronóstico es por lo general malo. Se ha mejorado mucho en el tratamiento, particularmente con inmunoterapia, pero la mortalidad del melanoma sigue siendo muy elevada.

Una de las grandes preguntas por responder es cómo se produce esa diseminación tan rápida de los melanomas. Una técnica que, por primera vez, permite visualizar, en ratones, las fases más tempranas del melanoma está permitiendo a los investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) estudiar el proceso, e incluso ha hecho posible ya la identificación de una posible nueva diana farmacológica.

Los resultados de este trabajo, publicado en la revista 'Nature' , en el que ha participado un equipo internacional liderado por la investigadora Marisol Soengas, directora delGrupo de Melanoma en el CNIO, tienen relevancia doble; según indica la investigadora: "hemos podido descubrir mecanismos desconocidos del desarrollo del melanoma, e identificar nuevos marcadores de metástasis que hemos validado en muestras de pacientes, y que podrían abrir nuevas vías para tratamientos farmacológicos".

Es el caso de MetAlert. Los investigadores han creado modelos de ratón enlos que se puede ver sin operación quirúrgica ni intervenciones adicionales cómo el melanoma actúa en todo el organismo, desde antes incluso de que ocurran las metástasis. La estrategia de imagen ha partido de un trabajo muy innovador del grupo de Sagrario Ortega en el CNIO, que logró mediante modificaciones genéticas ratones que emiten luz (bioluminiscencia) cuando hay una activación patogénica de los vasoslinfáticos.

"Estos ratones bioluminiscentes son idóneos para la investigación del melanoma” indica Ortega, “porque la generación de vasos linfáticos, o linfangiogénesis, es uno de los pasos iniciales en la diseminación de este cáncer".

El valor de MetAlert reside en que orienta a los investigadores a la hora de buscar genes y moléculas que intervienen en la progresión tumoral, desde las etapas más tempranas. También permite estudiar las recaídas tras cirugía, o la respuesta a fármacos anticancerígenos.

En este trabajo, los investigadores han detectado los mecanismos que los melanomas activan muy tempranamente para crear sus propias autovías de diseminación, enparte a través de los vasos linfáticos.

Se sospechaba hace ya tiempo que los melanomas, antes de diseminarse, preparan el terreno en los órganos que van a colonizar. Se creía que este proceso ocurría primero activando la vasculatura linfática en el tumor y luego en ganglios linfáticos adyacentes, los ganglios centinela, para posteriormente llegar a órganos distantes. Sin embargo eliminar los ganglios centinela no impide las metástasis en otros órganos, lo que indicia que algo no encaja en ese modelo.

Con los modelos de MetAlert, los investigadores han demostrado que estos tumores, cuando son agresivos, actúan a distancia mucho antes de lo que se creía, y lo hacen sin necesidad de recurrir a las proteínas que se consideraban esenciales para activar la linfangiogénesis en el tumor. "Estos resultados indican un cambio de paradigma en el estudio de la metástasis en melanoma", señala Soengas.

A raíz de lo observado, el grupo decidió realizar un mapa completo de todas las proteínas que secretan tanto los melanomas agresivos como los que no lo son. Los resultados no se hicieron esperar: ”Encontramos muchas proteínas que se secretan específicamente por melanomas que actúan a distancia, pero en este trabajo nos enfocamos en una en particular, MIDKINE, por su novedad y potencial como diana terapéutica”, explica Olmeda.

De nuevo recurriendo a los ratones MetAlert, el grupo de Melanoma del CNIO ha demostrado que MIDKINE tiene un papel esencial en la metástasis, hasta el punto de que su activación determina la capacidad del tumor para diseminarse por el organismo. Además, ha descrito toda una cadena de señales que median este proceso.

Para ello, el grupo de Melanoma CNIO creó ratones MetAlert avatar, en los que se integran muestras de tumores humanos en la piel de los animales. Además generaron otras variantes MetAlert que reproducen mutaciones características de los melanomas en humanos. El trabajo incluyó también estudios muy sofisticados de microscopía in vivo realizados en colaboración con el Mount Sinai Icahn School of Medicine, en Nueva York.

Una vez desarrollados los estudios en modelos de ratón, los investigadores se preguntaron cómo de importante era MIDKINE en pacientes con melanoma. En colaboración con especialistas en dermatología y patología del Hospital 12 de Octubre, en Madrid, y del Hospital Clinic, en Barcelona, analizaron la expresión de MIDKINE en lesiones benignas (lunares) y en melanomas en distintos estadios de desarrollo.

Este experimento demostró que los pacientes con altos niveles de MIDKINE en los ganglios linfáticos tienen un peor pronóstico, un dato que abre la vía a utilizar MIDKINE como posible biomarcador de agresividad.

Los investigadores predicen que el hallazgo de MIDKINE es solo el principio. “Estas técnicas de visualización de metástasis abren nuevas vías de investigación a nuevos mecanismos tumorales y a otros estudios preclínicos”, dicen Soengas, Ortega y Olmeda, “y tienen una enorme utilidad para la investigación porque pueden adaptarse a distintos tipos de cáncer, no solo al melanoma”.

El trabajo ha sido financiado por el Ministerio de Economía, Industria y Competitividad, L’Oréal Paris USA–Melanoma Research Alliance, laWorldwide Cancer Research, la Asociación Española Contra el Cáncer, la Fundación Mutua Madrileña, la Fundación ‘La Caixa’, Immutrain Marie

Skłodowska-Curie ITN y proyectos del National Cancer Institute de losEEUU.