Las mutaciones genéticas causan enfermedades en algunas personas y en otras no

En este misterio, llamado penetrancia variable, la gravedad del efecto de las variantes que causan enfermedad difiere entre las personas que las portan. Ahora los científicos proporcionan nuevas evidencias de la penetrancia variable, en la que las variantes genéticas que regulan la actividad de los genes modifican el riesgo de enfermedad causado por las variantes del gen que codifica proteínas.

La penetrancia variable está vinculada a enfermedades concretas a nivel genómico, lo que tiene "grandes" implicaciones para la predicción de la gravedad de enfermedades como el cáncer y el trastorno del espectro autista, según la doctora Tuuli Lappalainen, directora del estudio.

"Nuestros hallazgos sugieren que el riesgo de enfermedad de una persona está potencialmente determinado por una combinación de sus variantes reguladoras y de codificación, y no solo una u otra. La mayoría de los estudios previos se han centrado en buscar variantes de codificación o variantes reguladoras que afecten la enfermedad en estos individuos o potencialmente buscar variantes comunes que puedan afectar la enfermedad. Hemos combinado estos dos campos en una hipótesis cara que utiliza datos de ambos, que era bastante desconocido antes", detalla Lappalainen.

Para ello, realizaron un análisis de datos del proyecto Genotype-Tissue Expression (GTEx), un gran catálogo de variantes genéticas que afectan la expresión génica en humanos, para evaluar las interacciones de las variantes reguladoras y codificantes en una población humana sin enfermedades genéticas severas.

Encontraron un enriquecimiento de combinaciones de variantes reguladoras y codificantes, llamadas haplotipos, que actúan como protectores contra enfermedades al disminuir la penetración de las variantes de codificación asociadas con el desarrollo de la enfermedad.

Los investigadores analizaron los datos del Atlas del genoma del cáncer de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos y la Colección Simons Simplex, es decir, muestras genéticas de 2.600 familias, cada una de las cuales tiene un niño afectado con un trastorno del espectro autista y padres y hermanos no afectados.

En los pacientes con cáncer e individuos con autismo encontraron un enriquecimiento de los haplotipos, que puede aumentar la penetración de las variantes de codificación asociadas con el cáncer y el trastorno del espectro autista.

Por último, diseñaron un experimento utilizando la tecnología de edición de genoma CRISPR/Cas9 para probar la hipótesis de penetración modificada con una variante de codificación que se sabe que está asociada con una enfermedad. Eligieron una variante de codificación asociada con el síndrome de Birt-Hogg-Dubé, una enfermedad rara hereditaria que aumenta el riesgo de ciertos tipos de tumores.

Editaron el polimorfismo de un solo nucleótido en una línea celular en diferentes haplotipos con una variante reguladora. Los investigadores demostraron que la variante reguladora modificó el efecto de la variante codificante de la enfermedad, de acuerdo con las expectativas basadas en la recopilación de datos a gran escala.