Descubren la proteína clave en la progresión del Alzheimer

Aprender consiste, en parte, en cambiar el cerebro. Cada recuerdo deja una pequeña huella física: unas conexiones se fortalecen, otras desaparecen y millones de neuronas reajustan silenciosamente sus conversaciones. Una de las proteínas que dirige esa inmensa obra de ingeniería se llama Arc. Sin ella probablemente no recordaríamos dónde dejamos las llaves, ni el rostro de un amigo, ni el final de un libro. Pero un nuevo estudio sugiere que esa misma proteína, esencial para construir recuerdos, podría convertirse también en el vehículo que ayuda a destruirlos

Una de las mayores incógnitas del Alzheimer es cómo consigue extenderse lentamente por el cerebro. Los primeros síntomas suelen afectar a la memoria, pero con el paso de los años el deterioro alcanza regiones cada vez más amplias hasta comprometer el lenguaje, el razonamiento o incluso las funciones más básicas del organismo.

Desde hace tiempo los científicos saben cuál es uno de los principales responsables de esa expansión: una proteína llamada Tau. Lo que no estaba claro era cómo lograba desplazarse de una neurona enferma a otra sana, sembrando nuevos focos de daño a su paso.

Ahora, un estudio publicado en Cell identifica a un inesperado aliado: la mencionada proteína Arc, que normalmente desempeña un papel esencial en la comunicación entre neuronas, pero que, en determinadas circunstancias, puede convertirse en el vehículo que permite a Tau propagarse por el cerebro.

"Me entusiasma que hayamos identificado una nueva forma potencial de detener la progresión del Alzheimer", afirma Jason Shepherd, líder del estudio. Tau no es una proteína extraña. De hecho, todas nuestras neuronas la contienen y desempeña una función esencial: estabiliza los microtúbulos, una especie de vías férreas internas por las que viajan nutrientes, proteínas y otros componentes indispensables para la vida celular.

El problema aparece cuando Tau cambia de forma. En el Alzheimer, algunas moléculas comienzan a agregarse formando ovillos insolubles que terminan bloqueando ese sistema de transporte. El estudio los compara con auténticos "monstruos de pegamento: se adhieren entre sí y bloquean el transporte dentro de la neurona".

Pero esos grandes ovillos no permanecen intactos para siempre. Con el tiempo pueden fragmentarse en pequeñas semillas de Tau, diminutos agregados capaces de salir de la célula e infiltrarse en neuronas vecinas. Una vez allí, actúan como una plantilla defectuosa: obligan a la Tau sana a adoptar también esa estructura anómala, iniciando un nuevo ciclo. Es un comportamiento que recuerda al de un dominó molecular.

Pero la gran sorpresa del estudio es el papel de Arc. En condiciones normales, esta proteína participa en los procesos de aprendizaje y memoria. Para comunicarse con otras neuronas, Arc se introduce dentro de pequeñas vesículas extracelulares, diminutas burbujas rodeadas por una membrana que viajan entre unas células y otras transportando proteínas y moléculas de señalización.

Los científicos descubrieron que Tau aprovecha precisamente ese sistema de transporte actuando como un polizón. Las semillas tóxicas de Tau se adhieren a Arc y utilizan esas vesículas para desplazarse desde una neurona enferma hasta otra sana, donde vuelven a iniciar el proceso. Cuando el equipo de Sheperd eliminó la proteína Arc en un modelo de Alzheimer, la cantidad de Tau presente en esas vesículas cayó de forma drástica y la propagación de la enfermedad entre neuronas prácticamente desapareció.

Sin embargo, el hallazgo plantea una paradoja. A primera vista podría parecer que bloquear Arc sería una buena estrategia terapéutica. Pero los experimentos muestran que no es tan sencillo.

Las neuronas que carecen de Arc ya no consiguen expulsar Tau al exterior. Como consecuencia, esa proteína tóxica queda atrapada en su interior y alcanza concentraciones aún más elevadas, acelerando la muerte celular.

Es decir, Arc ayuda a las neuronas enfermas a deshacerse parcialmente de la proteína tóxica... pero, al hacerlo, facilita que esa misma proteína infecte células vecinas.

"Cuando Arc está ausente, Tau queda atrapada dentro de las neuronas y se acumula hasta niveles tóxicos. Cuando Arc está presente, Tau puede liberarse mediante vesículas extracelulares. Esto reduce su acumulación en la neurona original, pero permite que otras neuronas la capten y continúen propagando la enfermedad", explica Tyagi.

Los autores comparan este mecanismo con un arma de doble filo: protege temporalmente a la neurona que expulsa Tau, pero favorece la expansión del daño en el resto del cerebro.

La buena noticia, de acuerdo con los autores, es que los resultados cambian también la forma de pensar en futuros tratamientos. En lugar de impedir que las neuronas expulsen Tau, algo que podría resultar perjudicial, una estrategia más prometedora consistiría en interceptar esas vesículas durante su recorrido, antes de que alcancen nuevas células.

Sería algo parecido a detener un mensajero antes de que entregue un paquete peligroso. Si esa aproximación llegara a desarrollarse, no repararía el daño ya existente, pero podría ralentizar o incluso detener la propagación de la enfermedad hacia nuevas regiones cerebrales. Los propios autores insisten, sin embargo, en que todavía queda un largo camino por recorrer.

Lo interesante de este nuevo estudio del equipo de Shepperd es el vínculo que establece entre el aprendizaje y el Alzheimer. Arc es un gen de respuesta inmediata (immediate early gene, en inglés). Es decir, se activa cuando una neurona experimenta una actividad intensa: aprender algo nuevo, explorar un entorno desconocido o consolidar un recuerdo aumenta la expresión de Arc. Pero Arc no "sabe" que estamos aprendiendo; simplemente responde a patrones de actividad neuronal. Después participa en la reorganización de las sinapsis, ayudando a fortalecer unas conexiones y debilitar otras. En cierto modo, es uno de los arquitectos de la plasticidad cerebral.

Y aquí aparece el vínculo. El cerebro con Alzheimer no es un cerebro silencioso. Al contrario: en las fases iniciales muchas regiones muestran una actividad anómala, incluso hiperexcitabilidad. Algunas neuronas disparan impulsos eléctricos más de lo normal, probablemente como intento de compensar la pérdida progresiva de conexiones. ¿Podría Arc estar respondiendo a esa actividad anómala exactamente igual que respondería durante un proceso normal de aprendizaje?

Esto no necesariamente significaría que Arc "confunda" el Alzheimer con un aprendizaje. Arc no interpreta el significado biológico de lo que ocurre. Responde a señales moleculares. Sería más preciso decir que el Alzheimer podría estar secuestrando un programa biológico diseñado para la plasticidad cerebral. Y esto podría ser clave para nuevos tratamientos.