Identifican un biomarcador predictivo para una nueva estrategia contra cánceres de mama

El cáncer de mama es hoy el tumor más diagnosticado en el mundo. Cada año se detectan más de dos millones de nuevos casos y, solo en España, la cifra ronda los 35.000 diagnósticos anuales. Aunque los avances en detección precoz y tratamientos han mejorado de forma notable la supervivencia, la enfermedad sigue siendo extraordinariamente heterogénea. No todos los tumores responden igual, no todos los tratamientos funcionan para todas las pacientes y, en algunos subtipos agresivos, las opciones terapéuticas siguen siendo limitadas. Identificar nuevas dianas, y sobre todo saber en qué pacientes pueden funcionar, es uno de los grandes retos actuales de la oncología.

En ese contexto se enmarca un estudio publicado en Science Translational Medicine por científicos del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas, que señala una nueva vulnerabilidad terapéutica en un grupo de cánceres de mama resistentes a los tratamientos. El estudio, liderado por Khandan Keyomarsi, identificó la deficiencia del gen Rb1 como un biomarcador clave para dirigir estrategias alternativas en tumores que no responden a los inhibidores de CDK4/6, una de las terapias más utilizadas en la actualidad por su capacidad para detener la división de células cancerosas.

Pero ¿qué ocurre con Rb1? Este es un gen fundamental para el control del ciclo celular. En condiciones normales actúa como un freno que evita divisiones celulares descontroladas y contribuye a mantener la estabilidad del ADN. El problema es que a veces este gen se pierde o deja de funcionar. En ese momento, las células acumulan errores genéticos con mayor rapidez y aumenta el riesgo de transformación maligna. Paradójicamente, esa misma alteración que favorece el cáncer también crea un punto débil explotable desde el punto de vista terapéutico.

"Este es un descubrimiento revolucionario – señala Keyomarsi -. Los tumores con deficiencia de Rb1 no responden a los inhibidores de CDK4/6 porque estos tratamientos dependen de la presencia de Rb1 para frenar la división celular. Pero esa misma deficiencia los hace vulnerables. Gracias a ello, ahora podemos identificar a las pacientes que podrían beneficiarse de una estrategia completamente distinta".

El equipo de Keyomarsi demostró, utilizando perfiles genómicos, análisis proteómicos y modelos de tumores derivados de pacientes, que la pérdida de Rb1 obliga a las células tumorales a depender de dos proteínas concretas, ATR y PKMYT1, para sobrevivir al estrés genético que generan sus propias mutaciones. Al bloquear simultáneamente ambas vías, las células cancerosas pierden su capacidad de reparar el ADN y entran en una espiral de daño genético irreversible que conduce a su muerte.

El estudio describe este enfoque como un caso claro de "letalidad sintética": provocar de forma deliberada un colapso en los sistemas de reparación del ADN de la célula tumoral hasta superar su umbral de tolerancia. En los modelos preclínicos, la combinación de inhibidores de ATR y PKMYT1 provocó apoptosis, reducción tumoral y un aumento significativo de la supervivencia.

El hallazgo es especialmente relevante porque los tumores con deficiencia de Rb1 no son raros. Representan cerca del 20% de los cánceres de mama. Además, los resultados sugieren que el estado de Rb1 podría utilizarse no solo para esta combinación concreta, sino como biomarcador predictivo de respuesta a otras terapias que dañan el ADN, como la quimioterapia o la radioterapia.

Otro aspecto clave del estudio es su cercanía a la práctica clínica. Varios inhibidores de ATR y PKMYT1 ya se encuentran en ensayos clínicos y algunos han recibido designación de vía rápida por parte de la FDA. El ensayo MYTHIC está evaluando esta combinación en tumores sólidos con alteraciones genéticas específicas, y los nuevos datos podrían acelerar la incorporación del estado de Rb1 como criterio de selección de pacientes.

"Más allá de esta estrategia concreta, nuestro trabajo muestra que la deficiencia de Rb1 predice sensibilidad a otras terapias que inducen daño en el ADN – añade Keyomarsi -. Incorporar el estado de Rb1 en la toma de decisiones clínicas podría ayudarnos a diseñar tratamientos más eficaces y personalizados".

En un campo donde la resistencia terapéutica sigue siendo uno de los mayores obstáculos, este estudio no solo propone una nueva diana, sino una forma más precisa de entender qué tumores pueden beneficiarse de ella. No es una cura inmediata, pero sí un paso importante hacia una oncología más selectiva, donde conocer la biología íntima del tumor sea tan decisivo como el fármaco que se administra.