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PROTEÍNAS INESTABLES
Las proteínas inestables son la principal causa de la formación de cataratas hereditarias y también contribuyen a diferentes tipos de enfermedades raras neurológicas, del desarrollo y musculares, según un estudio del CRG publicado en la revista Nature. Tres de cada cinco de las 621 mutaciones estudiadas causaron una disminución detectable en la estabilidad de las proteínas.
Las mutaciones que sustituyen un aminoácido por otro en la secuencia de una proteína pueden causar enfermedades. Un estudio publicado en la revista Nature explica que esto sucede porque la mayoría de estas mutaciones desestabilizan la proteína que codifican.
Las proteínas inestables son más propensas a plegarse incorrectamente y degradarse, lo que provoca que dejen de funcionar o se acumulen en cantidades perjudiciales dentro de las células. Este trabajo ayuda a explicar por qué cambios mínimos en el genoma humano, conocidos como mutaciones con cambio de sentido, causan enfermedades a nivel molecular. Demuestra que la inestabilidad proteica es uno de los principales impulsores de la formación de cataratas hereditarias y también contribuye a diferentes tipos de enfermedades neurológicas, del desarrollo y musculares.
Las proteínas inestables son más propensas a plegarse incorrectamente y degradarse, lo que provoca que dejen de funcionar o se acumulen en cantidades perjudiciales dentro de las células
Un equipo científico del Centro de Regulación Genómica (CRG) en Barcelona y del BGI en Shenzhen estudió 621 mutaciones con cambio de sentido conocidas por contribuir a diferentes tipos de enfermedad. Tres de cada cinco (61 %) de estas mutaciones causaron una disminución detectable en la estabilidad de las proteínas.
El estudio examinó más de cerca algunas de estas mutaciones. Por ejemplo, las beta-gamma cristalinas son una familia de proteínas esenciales para mantener la claridad del cristalino en el ojo humano. Descubrieron que el 72 % (13 de 18) de las mutaciones vinculadas a la formación de cataratas desestabilizan las proteínas cristalinas, haciendo que sea más probable que se agrupen y formen regiones opacas en el cristalino del ojo.
La investigación también vinculó la inestabilidad proteica con el desarrollo de la miopatía con cuerpos reductores, una afección rara que causa debilidad y desgaste muscular, así como con el síndrome de AEC o de Hay-Wells, que se caracteriza por la existencia de anquilobléfaron, displasia ectodérmica, fisura labiopalatina y otros síntomas del desarrollo.
Sin embargo, el estudio descubrió que algunas mutaciones causantes de enfermedades no desestabilizaban las proteínas, lo que puso de manifiesto la existencia de otros mecanismos moleculares implicados.
El síndrome de Rett es un trastorno neurológico que causa graves deficiencias cognitivas y físicas. Está causado por mutaciones en el gen MECP2, que produce una proteína responsable de regular la expresión génica en el cerebro. El estudio encontró que muchas mutaciones en MECP2 no desestabilizan la proteína, sino que se encuentran en regiones que afectan la forma en que MECP2 se une al ADN para regular otros genes. Esta pérdida de función podría estar alterando el desarrollo y funcionamiento del cerebro.
"Revelamos, a una escala sin precedentes, cómo las mutaciones causan enfermedades a nivel molecular", dice Antoni Beltran, primer autor del estudio e investigador en el Centro de Regulación Genómica (CRG) en Barcelona. "Al distinguir si una mutación desestabiliza una proteína o altera su función sin afectar la estabilidad, podemos crear estrategias de tratamiento más precisas. Esto podría significar la diferencia entre desarrollar fármacos que estabilicen una proteína versus aquellos que inhiben una actividad perjudicial. Es un paso significativo hacia la medicina personalizada".
El estudio también encontró que la forma en que las mutaciones causan enfermedades a menudo depende de si la enfermedad es recesiva o dominante. Los trastornos genéticos dominantes ocurren cuando una sola copia de un gen mutado es suficiente para causar la enfermedad, incluso si la otra copia es normal, mientras que las condiciones recesivas ocurren cuando un individuo hereda dos copias de un gen mutado, una de cada progenitor.
Las mutaciones que causan trastornos recesivos tienen más probabilidades de desestabilizar las proteínas, mientras que las que causan trastornos dominantes a menudo afectan otros aspectos de la función proteica
Las mutaciones que causan trastornos recesivos tienen más probabilidades de desestabilizar las proteínas, mientras que las mutaciones que causan trastornos dominantes a menudo afectan otros aspectos de la función proteica, como las interacciones con el ADN u otras proteínas, en lugar de solo la estabilidad.
Por ejemplo, el estudio encontró que una mutación recesiva en CRX, importante para la función ocular, desestabiliza significativamente la proteína, lo que podría estar causando distrofias de retina hereditarias porque la falta de una proteína estable y funcional afecta la visión normal. Sin embargo, dos tipos diferentes de mutaciones dominantes hicieron que la proteína permaneciera estable, pero funcionara incorrectamente de todos modos, causando enfermedades retinianas a pesar de que la estructura de la proteína estaba intacta.
Los descubrimientos fueron posibles gracias a la creación del dominioma humano 1, un extenso catálogo de variantes proteicas. Este incluye más de medio millón de mutaciones en 522 dominios de proteínas humanas, que corresponden a los fragmentos responsables de determinar la función de una proteína. Es el mayor compendio de variantes de dominios proteicos humanos logrado hasta ahora.
Los dominios proteicos son regiones específicas que se pliegan para formar una estructura estable, capaces de funcionar de manera independiente al resto de la proteína. El dominioma humano 1 se desarrolló al sustituir sistemáticamente cada aminoácido de estos dominios por todos los demás posibles, generando un registro exhaustivo de las mutaciones que pueden ocurrir.
El ‘dominioma humano 1’ se creó cambiando sistemáticamente cada aminoácido de estos dominios por todos los demás aminoácidos posibles, creando un catálogo de todas las mutaciones posible
El impacto de cada mutación se descubrió introduciendo dominios proteicos mutados en células de levadura. La levadura transformada solo podía producir un tipo de dominio proteico mutado, y los cultivos se llevaron a cabo en tubos de ensayo bajo condiciones que vinculaban la estabilidad de la proteína con el crecimiento de la levadura. Si una proteína mutada era estable, la célula de levadura crecía bien. Si la proteína era inestable, el crecimiento de la levadura era deficiente.
Utilizando una técnica especial, el equipo se aseguró de que solo las células de levadura que producían proteínas estables pudieran sobrevivir y multiplicarse. Al comparar la frecuencia de cada mutación antes y después del crecimiento de la levadura, determinaron qué mutaciones conducían a proteínas estables y cuáles causaban inestabilidad.
Aunque el dominioma humano 1 es aproximadamente 4,5 veces más grande que catálogos anteriores, solo cubre el 2,5 % de las proteínas humanas conocidas. A medida que se amplíe el tamaño del catálogo, la contribución exacta de las mutaciones que causan enfermedades a través del mecanismo de inestabilidad proteica será cada vez más clara.
Mientras tanto, se puede utilizar la información de los 522 dominios proteicos para extrapolar a proteínas similares. Esto se debe a que las mutaciones a menudo tienen efectos similares en proteínas que están relacionadas a nivel estructural o funcional. Al analizar un conjunto diverso de dominios proteicos, el equipo descubrió patrones en la forma en que las mutaciones afectan la estabilidad proteica que son consistentes en todas proteínas relacionadas.
"Esencialmente, esto significa que los datos de un dominio proteico pueden ayudar a predecir cómo las mutaciones afectarán a otras proteínas dentro de la misma familia o con estructuras similares. Las reglas de juego de estos 522 dominios son suficientes para ayudarnos a hacer predicciones informadas sobre muchas más proteínas de las que hay en el catálogo", explica el profesor de investigación ICREA Ben Lehner, autor principal del estudio con doble afiliación entre el CRG y el Instituto Wellcome Sanger en el Reino Unido.
El estudio solo examinó dominios proteicos aislados en lugar de proteínas completas. En organismos vivos, las proteínas interactúan con otras partes de la proteína y con otras moléculas en la célula. Es posible que el estudio no capture completamente cómo las mutaciones afectan a las proteínas en su entorno natural dentro de las células humanas. Los investigadores van a estudiar mutaciones en dominios proteicos más amplios y, finalmente, en proteínas completas.
"En última instancia, queremos mapear los efectos de cada posible mutación en cada proteína humana. Es un esfuerzo ambicioso que puede transformar la medicina de precisión", concluye Lehner.
Referencia:
Beltran et al., 2025, Nature.