Una estrategia de doble ataque frena el cáncer de mama resistente

Investigadoras del Centro de Regulación Genómica y del Vall d'Hebron Instituto de Oncología han demostrado que la inhibición simultánea de dos proteínas diferentes puede representar una nueva estrategia para hacer frente al cáncer de mama triple negativo, la forma de cáncer de mama más agresiva y resistente a los fármacos. Los hallazgos se publican hoy en la revista EMBO Molecular Medicine.

El cáncer de mama es el tipo de cáncer más diagnosticado y la cuarta causa más común de muerte relacionada con el cáncer en las mujeres, con más de dos millones de casos en todo el mundo y 685.000 muertes en el año 2020.

Alrededor de uno de cada siete (15%) de estos casos son una forma altamente agresiva de la enfermedad conocida como el cáncer de mama triple negativo. El pronóstico de este tipo de tumor es malo, porque la enfermedad es altamente resistente a los tratamientos existentes, ya que sus células carecen de los receptores a los que se dirigen los fármacos contra el cáncer de mama.

Recientemente, se ha demostrado que la enzima LOXL2 promueve el crecimiento del cáncer de mama triple negativo. Un equipo liderado por Sara Sdelci, del Centro de Regulación Genómica, y Sandra Peiró, junto con el Grupo de Investigación Traslacional del Cáncer Gastrointestinal No Colorrectal del Instituto de Oncología Vall d’Hebron, ha llevado a cabo varios análisis para evaluar la idoneidad de la enzima como biomarcador para predecir el éxito de tratamientos.

Descubrieron que la expresión de LOXL2 solo predice los resultados de fármacos que se dirigen a BRD4, una proteína que promueve el cáncer. Impulsadas por sus hallazgos, las investigadoras llevaron a cabo más experimentos para evaluar si las proteínas LOXL2 y BRD4 podrían estar colaborando para ayudar a las células de cáncer de mama triple negativo a proliferar.

Varios experimentos demostraron que LOXL2 interacciona con una versión de BRD4 dentro del núcleo de las células. Las investigadoras también demostraron que esta interacción cambia la expresión de determinados genes que ayudan la proliferación de las células de cáncer de mama triple negativo. La inhibición de ambas proteínas, al mismo tiempo, interrumpió estas interacciones y ayudó a ralentizar el crecimiento del cáncer en cultivos celulares (in vitro) y en tres modelos diferentes de ratón (in vivo).

"Hemos profundizado a nivel molecular para entender cómo las células de cáncer de mama triple negativo crecen y hemos descubierto un nuevo mecanismo que puede explotarse con fines terapéuticos. Es emocionante, porque una estrategia de doble ataque dirigida a ambas proteínas podría combinarse con otros tratamientos y transformar el cáncer de mama triple negativo, pasando de ser una enfermedad con un pronóstico desfavorable a una controlable", afirma Laura Pascual Reguant, primera autora del estudio e investigadora postdoctoral en el Centro de Regulación Genómica, en Barcelona.

Los hallazgos tienen implicaciones importantes para una clase experimental de fármacos conocidos como inhibidores BET, que han demostrado resultados prometedores en la lucha contra el cáncer de mama triple negativo. Los inhibidores BET actúan comprometiendo la función de BRD4, pero no han logrado llegar a la clínica porque las células de cáncer de mama triple negativo adquieren resistencia al tratamiento. Las autoras del estudio creen que la modulación simultánea de BRD4 y LOXL2 podría ayudar a vencer esta resistencia.

El siguiente reto será encontrar la forma de dirigirse de forma segura y eficaz a ambas proteínas a la vez. Una posible estrategia es combinar inhibidores diferentes. Los inhibidores de BET ya están atacando diferentes versiones de BRD4 en 30 ensayos clínicos, cinco de los cuales son dirigidos al cáncer de mama triple negativo. También existen inhibidores de LOXL2, pero no se ha explorado su seguridad ni eficacia en el tratamiento del cáncer. La combinación de ambos inhibidores no ha sido probada.

"Falta más trabajo antes de que nuestros hallazgos beneficien a los pacientes, pero cualquier progreso en la comprensión de los mecanismos de esta enfermedad altamente agresiva es una buena noticia. A medida que continuamos desvelando los mecanismos que explican cómo prolifera el cáncer de mama triple negativo, los desafíos en salud que se plantean podrían ser más manejables de lo que pensábamos", concluye Sdelci.

Referencia:

Sdelci, S. et al. "Interactions between BRD4S, LOXL2, and MED1 drive cell cycle transcription in triple-negative breast cancer". EMBO Molecular Medicine (2023)