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MED6-189
Casi el total de muertes por paludismo en el mundo están causadas por Plasmodium falciparum, un parásito que muta constantemente para sobrevivir a los tratamientos. Investigadores de Estados Unidos han desarrollado un nuevo compuesto que ha mostrado resultados exitosos en un modelo de ratón modificado para portar sangre humana, desarrollado en el Centro de I+D de GSK en Tres Cantos, Madrid.
El parásito causante de la malaria Plasmodium falciparum, transmitido por el mosquito Anopheles, es responsable de la mayoría de los casos en el mundo. En 2022, cerca del 96% de todas las muertes por paludismo se atribuyeron a esta especie, y la mayoría de los casos se produjeron en el África subsahariana, donde esta enfermedad es más prevalente, según datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS).
En 2018, se publicó un estudio en Science que identificaba numerosas mutaciones que permiten que el P. falciparum se vuelva resistente al arsenal de tratamientos que se van desarrollando.
Ahora, un nuevo trabajo en Science ha dado a conocer los resultados y el mecanismo de acción de un nuevo fármaco que vence varias de estas resistencias. El experimento se ha llevado a cabo con un modelo de ratón humanizado que se desarrolló en el Centro de I+D de Salud Global de GSK en Tres Cantos (Madrid).
El trabajo ha estado liderado por científicos de las universidades de California en Riverside e Irvine y la Facultad de Medicina de Yale (todas en Estados Unidos). El medicamento, denominado MED6-189, ha demostrado eficacia contra cepas de P. falciparum sensibles y resistentes a los medicamentos, tanto in vitro como en los ratones modificados para que tuvieran sangre humana.
Según explica a SINCKarine Le Roch, catedrática de Biología Molecular y Celular de la UC Riverside y autora principal del artículo, "MED6-189 actúa no solo en el apicoplasto, un orgánulo específico de las células de P. falciparum, sino también en las vías de tráfico vesicular. Este doble mecanismo de acción hace más difícil que los parásitos desarrollen múltiples mutaciones en su genoma para sobrevivir al fármaco".
Le Roch añade que "la interrupción del apicoplasto y del tráfico vesicular bloquea el desarrollo del parásito y, por tanto, elimina la infección en los glóbulos rojos y en el modelo de ratón humanizado". Además, el equipo descubrió que el medicamento es potente también contra otros parásitos zoonóticos de Plasmodium, como P. knowlesi y P. cynomolg.
La investigadora señala que el parásito de la malaria humana es resistente a todos los fármacos antipalúdicos actuales. Por lo tanto, subraya, "es fundamental identificar nuevas clases de compuestos que no se hayan utilizado antes y que se dirijan a nuevas enzimas y vías moleculares".
Cuatro de los oautores del trabajo de investigación. De izquierda a derecha, Zeinab Chahine (primera autora del trabajo de investigación), Karine Le Roch, Thomas Hollin y Jacques Prudhomme.. / Stan Lim, UC Riverside.
"MED6-189 es un compuesto muy potente con valores de IC50 [concentración inhibitoria media] similares a los de los antimaláricos eficaces. También es activo contra múltiples cepas de malaria sensibles y resistentes a los fármacos", insiste.
Le Roch explica que resulta imposible probar la actividad de un compuesto contra parásitos humanos de la malaria utilizando un modelo estándar de ratón [estos animales no se infectan con P. falciparum]: "Por ello, en el estudio usamos un modelo de ratón humanizado diseñado para tener sangre humana". Esto se hizo en colaboración con el equipo de Javier Gamo, director del Centro de I+D de Salud Global de GSK en Tres Cantos.
Gamo detalla a SINC que en el trabajo investigadores de su grupo modificaron genéticamente a los roedores para que "fueran capaces de recibir y estabilizar en su sistema sanguíneo transfusiones de eritrocitos humanos, y así ser humanizados e infectados con P. falciparum para determinar la eficacia in vivo de este antimalárico contra el parasito real que infecta al ser humano".
Le Roch dice que el grupo de Tres Cantos "tiene una amplia experiencia con este tipo de modelo y pudo demostrar una actividad significativa del MED6-189 contra el parásito de la malaria humana".
El equipo también testó el compuesto contra P. knowlesi, un parásito que infecta a monos y halló que eliminaba los glóbulos rojos infectados por el patógeno.
El nuevo antipalúdico es un compuesto extraído de esponjas marinas. El laboratorio de Christopher Vanderwal, catedrático de Química y Ciencias Farmacéuticas de la UC Irvine, fue el responsable de sintetizarlo.
La autora principal del trabajo comenta que los productos naturales ofrecen ventajas sobre las moléculas sintéticas en el descubrimiento de fármacos, ya que "suelen ser químicamente novedosos y útiles para tratar dianas metabólicas complejas". Y pone como ejemplo la quinina y la artemisinina, que son de origen vegetal y siguen usándose contra la malaria.
En el caso de las esponjas marinas, dice que "son ricas fuentes de nuevos compuestos bioactivos y sirven de huésped a muchos microorganismos. Sintetizan metabolitos secundarios complejos que presentan una amplia gama de actividades biológicas".
Respecto a los siguientes pasos, Karine Le Roch dice que están ahora investigando para obtener "datos críticos sobre la absorción, distribución, metabolismo y excreción de MED6-189 no solo para mejorar la e dosificación, sino también la predictibilidad de la farmacocinética humana".
Insiste en que este fármaco experimental "es extremadamente potente, gracias a su modo de acción dual que impide que el patógeno desarrolle resistencia, pero el compuesto es complejo". Por ello, añade, "también estamos trabajando en el desarrollo de una síntesis rentable de MED6-189 para ayudar a los sistemas sanitarios a tratar las infecciones de malaria en los países en desarrollo".
Referencia:
Z. Chahine et al. "A kalihinol analogue disrupts apicoplast function and vesicular trafficking in P. falciparum malaria". Science(2024)