Bloquean una proteína para mejorar los resultados de la radioterapia

Hasta el 60 % de los pacientes con cáncer reciben radioterapia, pero no siempre funciona ya que a veces el tumor hace metástasis en otra parte del cuerpo. Aunque se trata de un fenómeno es raro, se cree que implica la activación del sistema inmunitario como la producción de más células de antígenos y células T CD8+, así como efectos negativos que amortiguan la respuesta inmunitaria antitumoral.

De hecho también desencadena la acción de un tipo de células sanguíneas denominadas células supresoras derivadas de mieloides (MDSC) migra al sitio del tumor e inhibe la respuesta inmunitaria antitumoral al bloquear los efectos antitumorales de las células T CD8+. Esta afluencia de MDSC también interfiere con la inmunoterapia, cuyo objetivo es desencadenar el sistema inmunitario para combatir los tumores.

Para tratar de evitar esta reacción que inhibe parte de la acción de la quimioterapia, un estudio liderado por Ralph Weichselbaum y Chuan He ha descubierto que la clave estaría en bloquear una proteína clave y así permitir que el sistema inmunitario también se una a la lucha.

El estudio, publicado en 'Cancer Cell', muestra cómo un tratamiento farmacológico que inhibe YTHDF2 o Y2 (una proteína que suprime la respuesta inmunitaria después de la radioterapia) puede mejorar los resultados de la radiación sola o cuando se combina con inmunoterapia. Este tratamiento también previene la progresión de la metástasis en otros órgano, lo que convierte a Y2 en un objetivo prometedor para futuros planes de tratamiento combinado.

"Estos hallazgos tienen una importancia clínica potencial porque no solo podemos mejorar los efectos locales de la radiación, sino que también podemos eliminar estos efectos distantes adversos de la radiación - explica Weichselbaum en un comunicado-. Creo que estos hallazgos podrían alterar la práctica de la radioterapia".

Para llegar a estas conclusiones, Weichselbaum y el coautor Chuan He, analizaron los resultados de dos ensayos clínicos para pacientes con cáncer. Los autores observaron que después de la radiación, cuando los niveles de MDSC de los pacientes aumentaron, tuvieron resultados adversos: por ejemplo las MDSC también sobreexpresaron Y2 después de la radioterapia.

En muchos casos, estas abundantes células que expresan Y2 también parecían hacer que la metástasis a distancia progresara después de la radiación local. Previamente, en un estudio de 2019 Weichselbaum había demostrado que una proteína llamada YTHDF1 (Y1) también interfería con la inmunoterapia y, cuando se bloquea, el sistema inmunitario puede combatir mejor los tumores. Cuantas más herramientas tengamos para hacer más eficiente un tratamiento, mejores resultados se obtendrán.

En el último estudio, el equipo de Weichselbaum y He trabajó con modelos de ratones que tenían el gen que produce Y2 desactivado. Cuando a estos ratones se les administró radiación para tumores locales, el tratamiento fue más efectivo y evitó el efecto de metástasis en tumores distantes.

Los autores también identificaron una molécula llamada DC-Y13 que bloquea Y2, replicando el efecto de la desactivación de genes. Cuando se administró a ratones, este medicamento mejoró las respuestas a la radioterapia y la inmunoterapia de manera similar a la eliminación genética de Y2.

"Lo que se ve es que la radiación funciona mucho mejor en los tumores locales y también parecía suprimir el desarrollo de metástasis a distancia - concluye Weichselbaum -. Gracias a ello tenemos una suerte de dos por uno, dos formas de atacar este tipo de reacción ante la radioterapia".

Los pacientes podrían ser examinados después de un tratamiento de radiación inicial, por ejemplo, y si tienen niveles altos de MDSC productoras de Y2, se les podría administrar un medicamento para limitar sus efectos y así mejorar el pronóstico de la enfermedad. Teniendo en cuenta los efectos de la radioterapia, al actuar sobre nuestro ADN, la posibilidad de reducir los tiempos y las dosis, resulta de importancia vital para muchos pacientes. Tanto de cara a su recuperación como a evitar futuras recaídas.