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PRDM9
La clave está en un gen que solo aparece en las primeras etapas de la reproducción y le daría, a estos tumores, su capacidad de sobrevivir a los tratamientos.
Durante décadas, el glioblastoma ha sido uno de los grandes enigmas trágicos de la oncología. Es el tumor cerebral más frecuente y también uno de los más letales: incluso con cirugía, radioterapia y quimioterapia, la supervivencia media apenas alcanza los quince meses.
A nivel global afecta a unas 200.000 personas por año y en España representan unos 2.400. Este tipo de tumores afecta principalmente a personas mayores y se reproduce de forma rápida y agresiva. A esto hay que sumarle que, en aquellos pacientes que las terapias tienen efecto, la recurrencia es casi universal. Eso hace que sea imperativo encontrar soluciones.
Más de mil ensayos clínicos en los últimos veinte años han intentado mejorar ese pronóstico sin éxito. Ahora, un hallazgo inesperado acaba de arrojar luz sobre una de sus estrategias más oscuras: cómo logra reaparecer cuando parecía derrotado.
Un equipo de la Universidad de Sídney ha descubierto por primera vez el mecanismo que permite a un pequeño grupo de células tumorales esquivar la quimioterapia y sembrar la recaída. El estudio, publicado en Nature Communications, señala a una diana tan sorprendente como reveladora: un gen de la fertilidad llamado PRDM9, que el cáncer cerebral reutiliza como si fuera un manto de invisibilidad metabólica.
"Este es un descubrimiento pionero que cambia lo que sabíamos sobre el glioblastoma - explica Lenka Munoz, líder del estudio -. Al descubrir cómo estas células cancerosas reclutan un gen de la fertilidad para sobrevivir al tratamiento, hemos abierto la puerta a nuevos enfoques que podrían conducir a terapias más seguras y eficaces".
El problema central del glioblastoma no es solo su agresividad inicial, sino su capacidad para dejar atrás un puñado de células resistentes tras la quimioterapia. Los clínicos lo llaman enfermedad residual mínima: restos microscópicos del tumor que, con el tiempo, vuelven a crecer. En este caso, el equipo de Munoz ha demostrado que esas llamadas células persistentes reconfiguran su metabolismo bajo el estrés del tratamiento y activan el gen PRDM9 para producir colesterol, una sustancia clave que las protege del daño químico.
Hasta ahora, PRDM9 solo se conocía por su papel en la reproducción, activo en etapas muy tempranas de la formación de óvulos y espermatozoides, mucho antes de la fecundación. Su presencia en un tumor cerebral no solo era inesperada, sino que redefine la creatividad biológica del cáncer.
"La quimioterapia mata a la mayoría de las células, pero en el glioblastoma unas pocas sobreviven y regeneran el tumor - resume Munoz -. Creemos que hemos encontrado su truco de supervivencia y posibles formas de bloquearlo".
El estudio también logró algo más que describir el problema: demostró que, al inhibir PRDM9 o cortar el suministro de colesterol, esas células persistentes desaparecen en modelos de laboratorio y en animales. Cuando esta estrategia se combinó con quimioterapia convencional, la supervivencia de los ratones aumentó de forma notable. Además, el equipo de Munoz desarrolló un nuevo fármaco quimioterapéutico capaz de atravesar el cerebro, denominado WJA88, y lo emparejaron con un agente reductor del colesterol ya probado en humanos. El resultado fue una reducción clara del tamaño tumoral y una mejora de la supervivencia, con efectos secundarios mínimos en modelos preclínicos.
"PRDM9 no está activo en la mayoría de los tejidos normales, lo que lo convierte en una diana extraordinariamente selectiva y prometedora – añade George Joun, coautor del estudio -. Si logramos eliminar a las últimas células cancerosas que quedan en pie, podemos impedir que el glioblastoma regrese. Eso sería un cambio radical para pacientes y familias".
El impacto potencial va más allá de este tumor concreto. Es la primera vez que PRDM9 se vincula al cáncer, y los autores sospechan que un mecanismo similar podría estar operando en otros tumores difíciles de tratar, como el cáncer de ovario. El equipo ya colabora con la empresa biotecnológica australiana Syntara para desarrollar inhibidores de PRDM9 que puedan avanzar hacia ensayos más avanzados, aunque cualquier prueba en humanos aún queda a años de distancia.
Para quienes conviven con un diagnóstico de glioblastoma, la recaída ha sido hasta ahora una certeza casi absoluta. "Para pacientes y familias, la recurrencia es inevitable – confirma Munoz -. Esta investigación ofrece esperanza de que, en el futuro, podamos cambiar esa historia".
Su mensaje final apunta a un cambio de enfoque en la investigación oncológica: dejar de mirar solo al tumor visible y empezar a estudiar a esas raras células persistentes que, en silencio, deciden el desenlace una vez terminado el tratamiento.