Descubren por qué algunos cánceres son más agresivos que otros

Hay una diferencia enorme, aunque no lo parezca. Una cosa es decir todos los cánceres son únicos y otra es afirmar que no todos los cánceres son iguales. Si hablamos de la "unicidad oncológica", las células tumorales nacen de nuestras propias células y conservan buena parte de nuestro ADN. Eso significa que cada tumor es, en cierto modo, único: no solo por las mutaciones que acumula, sino por el contexto genético en el que aparecen. Pero si nos referimos a que no todos los cánceres son iguales, apuntamos al órgano más que al paciente. Mientras que algunos tumores, como el de tiroides o el de próstata, presentan tasas de supervivencia a cinco años superiores al 90%, otros, como el cáncer de páncreas, apenas alcanzan el 10%. Entre medias, el cáncer de mama ronda el 85-90%, el colorrectal se sitúa en torno al 60-65% y el de pulmón, uno de los más frecuentes, apenas supera el 20% en muchos países occidentales.

Así, la pregunta es inevitable: ¿Por qué esa diferencia tan abismal? ¿Qué hace que unos tumores crezcan de forma relativamente controlada mientras otros se vuelven agresivos, invasivos y difíciles de tratar?

Un estudio publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences, liderado por el equipo de la bióloga celular Daniela Cimini en Virginia Tech, propone una respuesta que no apunta solo a las mutaciones (el foco clásico del cáncer) sino a algo más sutil y, al mismo tiempo, más estructural: el número de cromosomas en las células y su tamaño.

La historia, como ocurre a menudo en ciencia, empieza en un gesto repetitivo y repetido. En un laboratorio de Virginia Tech, Megan Sweet (coautora del estudio) pasa horas cortando tumores cultivados en ratón en secciones casi imposibles de ver. Fragmentos tan finos que se vuelven translúcidos al colocarlos sobre un portaobjetos. "Todo consiste en ajustar bien y asegurarse de que el corte sea uniforme – señala Sweet en un comunicado -. El proceso es lento, casi mecánico: cortar, teñir, observar, comparar. Es la parte más difícil y la que más tiempo lleva. Pero también tiene algo de meditativo".

Ese trabajo minucioso, repetido día tras día, es el que permite ver lo que a simple vista no se aprecia: cómo se organiza un tumor por dentro. Y, sobre todo, cómo evoluciona.

En condiciones normales, las células humanas son diploides, lo que significa que tienen dos copias de cada cromosoma, una heredada de cada progenitor. Cuando se dividen, replican ese material y lo reparten de forma equitativa. Pero a veces algo falla. Un error en esa división puede alterar el número de cromosomas, y ese error, como en una imprenta desajustada, empieza a repetirse y acumularse. Es una de las formas en que puede comenzar el cáncer.

El equipo de Cimini ha centrado su atención en un caso extremo de ese proceso: las células tetraploides, aquellas que contienen cuatro copias completas de su material genético. Para estudiarlas, los investigadores forzaron a células cancerosas a duplicar sus cromosomas sin dividirse, creando así estas células "sobrecargadas".

No es solo un fenómeno de laboratorio. Cuando ocurre en tumores humanos, la tetraploidía suele asociarse con una peor evolución de la enfermedad. Lo que no estaba claro era por qué.

Para responder a esa pregunta, el equipo de Sweet comparó tumores generados a partir de células diploides con otros formados por células tetraploides. A medida que el tumor crecía, el número de células tetraploides disminuía. Y sin embargo, el tumor en su conjunto crecía más rápido y alcanzaba mayor tamaño. La clave no estaba en cuántas había, sino en lo que provocaban.

"Descubrimos que incluso una pequeña fracción de estas células puede favorecer el reclutamiento de células no cancerosas que apoyan el crecimiento del tumor", añade Sweet. Es como si el tumor, en lugar de crecer solo, reorganizara su entorno para hacerlo más favorable.

Ese hallazgo introduce un matiz importante: la agresividad de un cáncer no depende únicamente de las células tumorales en sí, sino también de su capacidad para transformar el ecosistema que las rodea. Pero el equipo de Cimini no se detuvo ahí.

En una segunda línea de investigación, el equipo observó algo inesperado. Al generar clones individuales de células tetraploides, descubrieron que no todas eran iguales. Algunas eran significativamente más pequeñas de lo que cabría esperar, entre un 25 y un 30% por debajo del tamaño "teórico". Y esas células más pequeñas resultaron ser, precisamente, las más peligrosas.

"Los clones más pequeños son más agresivos – confirma Mat Bloomfield, coautor del estudio -. Crecen más rápido, invaden más y son más resistentes a los fármacos y a condiciones de estrés".

Experimentos posteriores en ratones confirmaron la tendencia: los tumores formados por estas células crecían con mayor rapidez. Y lo más relevante es que este comportamiento no dependía de un tipo concreto de cáncer. Se observó tanto en tumores de mama como colorrectales.

La pregunta siguiente era obligada: ¿ocurre lo mismo en humanos?

Para comprobarlo, los investigadores recurrieron a una de las mayores bases de datos oncológicas disponibles, The Cancer Genome Atlas. Al analizar miles de muestras de pacientes, encontraron que la presencia de células tetraploides más pequeñas se asociaba, efectivamente, con un peor pronóstico y menores tasas de supervivencia.

"Sabíamos que la tetraploidía podía hacer que las células fueran más tumorogénicas – concluye Cimini -. Pero ahora vemos que, si además tenemos en cuenta su tamaño, podemos predecir mejor ese potencial".

Hasta ahora, muchos estudios se habían centrado en la genética del cáncer: qué mutaciones están presentes, qué genes se activan o se silencian. Este trabajo apunta a algo complementario: la arquitectura celular, la forma en que esas células están construidas.

El siguiente paso será desentrañar los mecanismos que explican este comportamiento. ¿Por qué esas células más pequeñas son más agresivas?, ¿qué procesos internos las hacen más resistentes? Y, sobre todo, si esa característica puede utilizarse como marcador para diagnosticar antes o tratar mejor ciertos cánceres.