CMA
Longevidad: descubren por qué nuestro cuerpo acumula células zombis y cómo podemos deshacernos de ellas
También conocidas como células senescentes, su función es ayudar a reparar tejidos, pero cuando se acumulan favorecen la inflamación y enfermedades asociadas al envejecimiento.
Una célula puede estar viva y, sin embargo, haber dejado de comportarse como debería. Es lo que ocurre con las llamadas células zombis, el nombre con el que se conoce popularmente a las células senescentes. Han dejado de dividirse, pero no desaparecen: permanecen en los tejidos y liberan moléculas capaces de alterar su entorno, estimular la inflamación y favorecer diferentes enfermedades relacionadas con el envejecimiento.
Pero estas células no son necesariamente un error biológico. En determinadas circunstancias cumplen una función. Cuando un tejido sufre una herida, por ejemplo, algunas células dañadas entran temporalmente en senescencia y liberan señales que atraen a otras células necesarias para repararlo, como si ampliaran virtualmente el problema, para que sea más fácil detectarlo. Entonces los macrófagos (células del sistema inmunitario especializadas, entre otras funciones, en eliminar células dañadas) deberían encargarse de retirarlas. Se trata de una red compleja que ha evolucionado a lo largo de millones de años.
El problema aparece cuando este sistema pierde eficacia. Con la edad, las células senescentes se vuelven más difíciles de eliminar y los macrófagos también pierden capacidad para reconocerlas y engullirlas. El resultado es una acumulación de células zombi que puede contribuir a mantener una inflamación crónica.
Ahora, un estudio liderado por científicos del Albert Einstein College of Medicine y publicado en Nature Aging apunta a una posible explicación de este doble fallo y, sobre todo, a una forma diferente de abordarlo. La clave está en un mecanismo de reciclaje celular llamado autofagia mediada por chaperonas, o CMA por sus siglas en inglés.
La CMA funciona como un sistema de limpieza selectiva. Unas moléculas llamadas chaperonas (responsables de que las proteínas adopten su forma correcta) identifican determinadas proteínas que la célula ya no necesita y las conducen hasta los lisosomas, donde son degradadas y recicladas. El problema es que esta actividad disminuye con la edad, algo que el equipo de Ana Maria Cuervo, una de las principales especialistas mundiales en CMA y líder del estudio, ya había observado en estudios previos.
El nuevo estudio muestra que esa pérdida tiene una consecuencia inesperada sobre las células zombi. Cuando el equipo de Cuervo las generó en el laboratorio a partir de fibroblastos de ratones jóvenes y viejos, observaron que las células jóvenes aumentaban su actividad CMA al entrar en senescencia. Las células procedentes de animales viejos, en cambio, no podían hacerlo porque ya partían de niveles bajos.
La consecuencia era doble. Al no funcionar correctamente el sistema de reciclaje, determinadas proteínas no se degradaban y las células senescentes liberaban sustancias no procesadas que podían favorecer que otras células sanas adquirieran también características de senescencia. Al mismo tiempo, los macrófagos de los animales viejos presentaban una menor actividad CMA y perdían capacidad para engullir y eliminar las células zombis.
El efecto pudo observarse incluso durante la reparación de heridas. Los ratones cuyos macrófagos habían sido modificados genéticamente para carecer de CMA acumulaban más células senescentes en las zonas lesionadas y tardaban más en curar las heridas. El hallazgo sugiere que el reciclaje interno de los propios macrófagos es importante para que puedan cumplir su tarea de limpieza.
La pregunta siguiente era si recuperar ese mecanismo podía cambiar la situación. Para responderla, el equipo de Cuervo recurrió a CA77.1, una molécula desarrollada previamente para activar la CMA. En ratones envejecidos, cinco meses de tratamiento oral diario redujeron la acumulación de células senescentes en varios órganos y disminuyeron signos de inflamación y fibrosis. En macrófagos aislados de animales viejos, el compuesto también recuperó su capacidad para engullir partículas hasta niveles comparables a los observados en animales jóvenes. CA77.1 ya había mostrado capacidad para activar la CMA y penetrar en el cerebro en modelos animales.
Pero la teoría no era suficiente y el equipo de Cuervo decidió llevar la misma estrategia a un problema concreto: la fibrosis pulmonar idiopática, una enfermedad asociada al envejecimiento en la que se acumula tejido cicatricial en los pulmones y respirar se vuelve progresivamente más difícil. En muestras pulmonares de pacientes encontraron una actividad CMA marcadamente reducida. En un modelo de la enfermedad en ratones, el tratamiento con CA77.1 iniciado después de la lesión redujo la fibrosis, la senescencia celular y la inflamación.
"En animales viejos, los cambios relacionados con la edad tanto en las células senescentes como en las células inmunitarias responsables de eliminarlas permiten que estas células zombis se acumulen y contribuyan a la enfermedad - explica Cuervo -. Restaurar el reciclaje celular podría ayudar a que las propias defensas del organismo las eliminen con mayor eficacia. Así, en lugar de intentar matar las células zombis, quizá podamos restaurar su interacción con el sistema inmunitario para que el organismo pueda eliminarlas de forma natural".
Para los autores del estudio, el siguiente desafío será determinar si esta estrategia puede convertirse algún día en un tratamiento seguro para enfermedades asociadas al envejecimiento. Pero hay que aclarar que CA77.1 todavía no es un tratamiento contra el envejecimiento ni contra la fibrosis pulmonar en humanos. Los resultados descritos proceden fundamentalmente de experimentos en ratones, pero es una puerta de entrada que aún no se había explorado. Y podría abrir otras puertas o moléculas, que ya conocemos.