¿Tenemos un talón de Aquiles en el cerebro que lleva al autismo?

Los organoides son cultivos de tejidos tridimensionales autoorganizados que se derivan de células madre. Pueden elaborarse para replicar gran parte de la complejidad de un órgano o para expresar aspectos seleccionados del mismo, como producir sólo ciertos tipos de células. Se utilizan para tratar tumores de forma personalizada o para profundizar en enfermedades cardíacas, entre otras opciones.

Ahora, un equipo internacional, formado por expertos de la Academia de Ciencias de Austria y de la Escuela de Tecnología de Zurich ha combinado la tecnología de organoides cerebrales y genética para evaluar de manera integral el efecto de diferentes mutaciones en paralelo y a nivel unicelular dentro de los organoides del cerebro humano. Esta combinación tecnológica permite identificar qué células son vulnerables y cuáles son las redes de genes que están detrás de los trastornos del espectro autista. Los resultados se han publicado en Nature.

Lo primero que destacan los autores es que el cerebro humano, para desarrollarse, depende de procesos exclusivos. Esto nos permite, por un lado, construir una corteza conectada y en intrincadas capas, la esencia de nuestra inteligencia. Pero al mismo tiempo, estos complejos procesos también hacen que los trastornos del neurodesarrollo sean más probables en humanos.

Por ejemplo, muchos genes que confieren un alto riesgo de desarrollar un trastorno del espectro autista (TEA) son, al mismo tiempo, cruciales para el desarrollo de la corteza. Aunque estudios previos han demostrado una relación de causalidad entre múltiples mutaciones genéticas y el autismo, los investigadores aún no comprenden cómo estas mutaciones conducen a diferencias en el desarrollo del cerebro que conducen al TEA. El problema es que, debido a las complejidades antes mencionadas del cerebro, es imposible ahondar en el conocimiento de este trastorno, utilizando modelos animales.

"Sólo un modelo humano del cerebro puede recrear la complejidad y las particularidades del cerebro humano", afirma el líder del estudio, Jürgen Knoblich, en un comunicado.

Para ayudar a abrir esta caja negra, el equipo liderado por Knoblich y Barbara Treutlein desarrollaron una técnica para detectar los genes reguladores relacionados con el autismo. Este desarrollo es especialmente importante ya que permite estudiar los genes de forma simultánea dentro de un único organoide.

Gracias a ello fue posible rastrear el efecto de cada mutación a nivel unicelular y mapear la trayectoria de desarrollo de cada célula. "Con esta metodología de alto rendimiento – añade Treutlein -, podemos inactivar sistemáticamente una lista de genes que causan enfermedades. A medida que crecen los organoides que portan estas mutaciones, analizamos el efecto de cada mutación en el desarrollo de cada tipo de célula".

Con este nuevo sistema, los científicos dan un paso decisivo en la investigación sobre genes detrás del TEA pero también de otras dolencias y trastornos que involucren nuestra genética. No solo por la facilidad para modelar enfermedades, sino también por su capacidad para acelerar considerablemente el análisis en comparación con los enfoques tradicionales.

"Podemos ver las consecuencias de cada mutación en un solo experimento, acortando así drásticamente el tiempo de análisis en comparación con los métodos tradicionales, utilizando un enfoque que durante décadas sólo era posible en organismos como la mosca de la fruta – señala Knoblich -. Además, todavía podemos beneficiarnos de cien años de literatura científica sobre genes que causan enfermedades".

Mutar varios genes en paralelo y rastrear sus efectos genera una enorme cantidad de datos por lo tanto era necesario no solo contar con la tecnología que permite desarrollar organoides, también fue preciso crear un sistema para analizar esos datos. Gracias a ello los autores del estudio demostraron que las mutaciones de 36 genes, que se sabe que ponen a los portadores en alto riesgo de autismo, conducen a cambios específicos en el tipo de células en el cerebro humano en desarrollo.

"Demostramos que algunos tipos de células son más susceptibles que otros durante el desarrollo del cerebro e identificamos las redes que son más vulnerables a las mutaciones del autismo – concluye el estudio -. Aprendimos que los genes que causan el autismo comparten algunos mecanismos moleculares comunes. Sin embargo, estos mecanismos comunes pueden conducir a efectos muy distintos en diferentes tipos de células. Esto indica que algunos tipos de células requerirán más atención en el futuro cuando se estudien los genes del autismo".