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INDISPENSABLE
Investigadores del CNIO han descrito por primera vez el papel que estos virus tienen en un proceso clave de nuestro desarrollo, pocas horas tras la fecundación: el paso a la pluripotencia. El hallazgo realizado en ratones es relevante para la medicina regenerativa y para la creación de embriones artificiales.
Todos los animales hemos evolucionado gracias a que, hace cientos de millones de años, determinados virus infectaron organismos primitivos. El material genético viral se integró en el genoma de los primeros seres pluricelulares y en la actualidad sigue en nuestro ADN.
Un estudio, publicado en la revista Science Advances, muestra por primera vez el papel que estos virus poseen en un proceso clave de nuestro desarrollo, que ocurre pocas horas tras la fecundación: el paso a la pluripotencia, cuando el ovocito pasa de tener dos a cuatro células.
Antes de ese paso cada una de las dos células del embrión es totipotente, es decir, podría desarrollarse en un organismo independiente. Así, las cuatro células de la fase siguiente no son totipotentes, pero sí pluripotentes, porque pueden diferenciarse en células de cualquier tejido especializado del cuerpo.
Para los autores, científicos del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), el hallazgo es relevante para el área de la medicina regenerativa y en la creación de embriones artificiales, porque abre una nueva vía para generar líneas celulares estables en las fases de totipotencia.
El material genético de los hoy llamados retrovirus endógenos se integró en el genoma de los seres posiblemente protagonistas de la explosión Cámbrica, una época hace más de 500 millones de años en que los mares del planeta vivieron un estallido de biodiversidad.
A lo largo de la última década se ha descubierto que las secuencias genéticas procedentes de esos virus constituyen al menos el 8-10% del genoma humano.
"Hasta hace poco, esos restos virales se consideraban ADN basura, material genético inservible o incluso perjudicial", explica Sergio de la Rosa, primer firmante del nuevo artículo.
"Intuitivamente se pensaba que tener virus en el genoma no podía ser bueno. Pero en los últimos años nos estamos dando cuenta de que estos retrovirus, que han coevolucionado con nosotros a lo largo de millones de años, cumplen funciones importantes, como regular otros genes. Es un campo de investigación muy activo", añade.
Nabil Djouder, jefe del Grupo de Factores de Crecimiento, Nutrientes y Cáncer del CNIO. / Antonio Tabernero. CNIO
La nueva investigación demuestra que el retrovirus endógeno MERVL marca el ritmo en el desarrollo del embrión, concretamente durante el paso específico de la transición de totipotencia a pluripotencia, y explica el mecanismo por el que esto sucede.
"Es un papel completamente nuevo para los retrovirus endógenos", señala Nabil Djouder, autor senior. "Descubrimos un nuevo mecanismo que explica cómo un retrovirus endógeno controla los factores de pluripotencia de manera directa".
Este nuevo mecanismo de acción implica a URI, un gen que investiga a fondo el grupo de Djouder. Hace años descubrieron que, si se elimina URI en animales de laboratorio, los embriones ni siquiera llegan a desarrollarse. De la Rosa quiso saber por qué, y fue así como descubrió su relación con el retrovirus MERVL.
Sus resultados muestran que una de las funciones del gen URI es hacer posible la acción de moléculas esenciales para adquirir pluripotencia; si URI no actúa, tampoco lo hacen los factores de pluripotencia y la célula queda en un estado de totipotencia. Además, resulta que es una proteína del retrovirus endógeno, MERVL-gag, la que a su vez modula la acción de URI.
Los investigadores han observado que, durante la fase de totipotencia (cuando solo hay dos células en el ovocito), la expresión de la proteína vírica MERVL-gag es alta; esta proteína se une a URI y le impide actuar. Pero poco a poco los niveles cambian, de manera que bajan los de proteína vírica MERVL-gag y URI puede entrar en acción: aparece la pluripotencia.
"Es una transición suave, cuando tienes una expresión alta de proteína vírica, tienes menos factores de pluripotencia; cuando decrece la expresión de ERV dejas que URI estabilice a esos factores", afirma De la Rosa.
Para los autores, "estos hallazgos revelan la coevolución simbiótica de los retrovirus endógenos con sus células huésped, para garantizar la progresión fluida y oportuna del desarrollo embrionario temprano".
En otras palabras, la relación a tres bandas entre la proteína vírica, URI y los factores de pluripotencia está modulada de manera muy fina "para dar tiempo suficiente al embrión para ajustarse y coordinar la transición suave de la totipotencia a la pluripotencia, y la especificación del linaje celular durante el desarrollo embrionario", continúa Djouder.
Por último, si bien la presencia de retrovirus endógenos en el genoma humano está bien establecida, y también la de los factores de pluripotencia, el investigador quiere dejar claro que, dado que el presente trabajo ha sido hecho con embriones de ratón, "se necesita más investigación" para asegurar que los resultados son extrapolables a humanos.
Referencia:
Sergio de la Rosa, Nabil Djouder et al. : "Endogenous retroviruses shape pluripotency specification in mouse embryos". Science Advances, 2024