Determinada por primera vez la edad molecular del ojo

Un equipo de investigadores ha cartografiado casi 6.000 proteínas de distintos tipos celulares del ojo analizando pequeñas gotas de líquido ocular que se extraen habitualmente durante una intervención quirúrgica.

En un artículo publicado este jueves en la revista Cell, los investigadores utilizaron un modelo de inteligencia artificial (IA) para crear un "reloj proteómico" a partir de estos datos, capaz de predecir la edad de una persona sana basándose en su perfil proteínico.

El reloj reveló que enfermedades como la retinopatía diabética y la uveítis provocan un envejecimiento acelerado en determinados tipos de células. Sorprendentemente, los investigadores también detectaron proteínas asociadas a la enfermedad de Parkinson en el fluido ocular, lo que, según dicen, podría ofrecer una vía para un diagnóstico más temprano del párkinson.

"Lo asombroso del ojo es que podemos mirar dentro y ver las enfermedades en tiempo real", dice el autor principal Vinit Mahajan, cirujano y profesor de oftalmología en la Universidad de Stanford.

"Nuestro objetivo principal era conectar esos cambios anatómicos con lo que ocurre a nivel molecular dentro de los ojos de nuestros pacientes", agrega.

El ojo es un órgano difícil de muestrear en pacientes vivos porque, al igual que el cerebro, no es regenerativo y tomar una biopsia de tejido causaría daños irreparables.

Un método alternativo consiste en utilizar biopsias líquidas, es decir, muestras de líquido tomadas cerca de las células o tejidos de interés.

Aunque las biopsias líquidas pueden proporcionar una instantánea de las proteínas presentes en la región de interés, hasta ahora su capacidad para medir un gran número de proteínas en pequeños volúmenes de líquido ha sido limitada, y tampoco pueden proporcionar información sobre qué células producen qué proteínas, lo que es importante para diagnosticar y tratar enfermedades.

Para cartografiar la producción de proteínas por los distintos tipos de células del ojo, el equipo de Mahajan utilizó un método de alta resolución para caracterizar las proteínas de 120 biopsias líquidas tomadas del humor acuoso o vítreo de pacientes sometidos a cirugía ocular.

En total, identificaron 5.953 proteínas, diez veces más que el número de proteínas caracterizadas previamente en estudios similares. Mediante una herramienta informática creada por ellos, denominada TEMPO, los investigadores pudieron rastrear cada proteína hasta tipos celulares específicos.

Para estudiar la relación entre la enfermedad y el envejecimiento molecular, los científicos crearon un modelo de aprendizaje automático de inteligencia artificial capaz de predecir la edad molecular del ojo a partir de un subconjunto de 26 proteínas.

El modelo fue capaz de determinar con exactitud la edad de los ojos sanos, mientras mostró que las enfermedades estaban asociadas a un envejecimiento molecular significativo.

En el caso de la retinopatía diabética, el grado de envejecimiento aumentaba con la progresión de la enfermedad y este envejecimiento se aceleraba hasta 30 años en los individuos con retinopatía diabética grave (proliferativa).

En ocasiones, estos signos de envejecimiento eran observables antes de que el paciente mostrara síntomas clínicos de la enfermedad subyacente y persistían en pacientes que habían sido tratados con éxito.

Los investigadores también detectaron varias proteínas asociadas a la enfermedad de Parkinson. Estas proteínas suelen identificarse postmortem y los métodos de diagnóstico actuales no son capaces de analizarlas, lo cual es una de las razones por las que el diagnóstico del párkinson es tan difícil. La detección de estos marcadores en el fluido ocular podría permitir un diagnóstico más temprano de la enfermedad de Parkinson y un posterior seguimiento terapéutico.

Los resultados sugieren, según los autores, que el envejecimiento puede ser específico de un órgano o incluso de una célula, lo que podría producir avances en la medicina de precisión y en el diseño de ensayos clínicos.

"Estos hallazgos demuestran que nuestros órganos envejecen a ritmos diferentes", afirma el primer autor y oftalmólogo Julian Wolf, de la Universidad de Stanford. En su criterio, "el uso de fármacos antienvejecimiento dirigidos podría ser el siguiente paso en la medicina preventiva y de precisión".

Por su parte, Mahajan sostiene que, de utilizar terapias moleculares, deberían caracterizar las moléculas de sus pacientes. "Creo que reclasificar a los pacientes en función de sus patrones moleculares y de qué células están siendo afectadas puede mejorar realmente los ensayos clínicos, la selección de fármacos y los resultados de los medicamentos", asegura.

A continuación, los expertos planean caracterizar muestras de un mayor número de pacientes y una gama más amplia de enfermedades oculares. También afirman que su método podría utilizarse para caracterizar otros tejidos difíciles de muestrear. Por ejemplo, podrían utilizarse biopsias líquidas de líquido cefalorraquídeo para estudiar o diagnosticar el cerebro; líquido sinovial para estudiar las articulaciones u orina para estudiar los riñones.

Referencia:

Wolf, J. et al. "Liquid biopsy proteomics combined with AI identifies cellular drivers of eye aging and disease in vivo". Cell (2023)