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ASÍ SURGEN
Un estudio sobre miles de tumores mamarios ha descubierto que las secuencias genéticas hereditarias son potentes predictores de la enfermedad y de su mortalidad. La nueva información podría ayudar a abordar la dolencia en etapas tempranas.
Un equipo, liderado por investigadoras de Stanford Medicine, ha llevado a cabo un estudio sobre muestras de unas 6000 pacientes con cáncer de mama en distintos grados de la enfermedad. Han descubierto que las secuencias genéticas que se heredan en el momento de la concepción son claros predictores de esta enfermedad y de su potencial mortalidad. Los resultados se han presentado en el último número de Science.
El trabajo cuestiona la creencia de que la mayoría de los cánceres surgen por mutaciones aleatorias acumuladas a lo largo de la vida. En cambio, indica que las secuencias genéticas hereditarias, conocidas como el genoma de la línea germinal, determinan si las células con mutaciones cancerígenas son reconocidas y eliminadas por el sistema inmunitario o pasan desapercibidas y se convierten en cánceres incipientes.
Aparte de unos pocos genes altamente dominantes –como los BRCA1 y BRCA2, que se dan en una de cada 500 mujeres y confieren un mayor riesgo de cáncer de mama u ovario–, "el papel de los factores hereditarios sigue siendo poco conocido". dice Christina Curtis, catedrática de Genética y de Ciencia de Datos Biomédicos en Stanford y autora senior del trabajo.
Curtis comenta a SINC por correo electrónico que, con este trabajo, han intentado comprender "si los factores hereditarios y la inmunidad determinan el camino hacia el desarrollo tumoral y esculpen la progresión de la enfermedad".
"Nuestros resultados muestran una nueva clase de biomarcadores para predecir la progresión tumoral y una forma totalmente nueva de entender los orígenes del cáncer de mama", subraya.
En concreto, "hemos descubierto que las variaciones hereditarias en los genes asociados al cáncer influyen en la forma en que los fragmentos proteicos o epítopos –parte de una molécula reconocida por un anticuerpo y la que se une–, derivados de estos oncogenes se presentan en las células tumorales nacientes y, por tanto, pueden ser vistos por el sistema inmunitario".
Según la investigadora, "las personas con alta carga de epítopos en la línea germinal tienen menos probabilidades de desarrollar subtipos de cáncer de mama en los que ese oncogén estaba amplificado (muchas copias)", explica.
Además, dice Curtis han encontrado que "en los tumores premalignos, una carga elevada de epítopos de la línea germinal protege frente a la progresión hacia la enfermedad invasiva, ya que las células tumorales incipientes que presentan abundantes epítopos en su superficie celular son detectadas y destruidas más fácilmente por el sistema inmunitario".
Sin embargo, "una vez que el tumor es invasivo, una carga elevada de epítopos se asocia a una enfermedad más agresiva y a la supresión inmunitaria, presumiblemente, porque ha desarrollado formas de escapar a la detección". Así, el patrón se invierte durante la progresión tumoral.
Para la experta, "este descubrimiento pone de relieve el intrincado equilibrio entre el tumor y el sistema inmunitario del paciente, que evolucionan juntos durante el curso de la enfermedad. También nuestra la importancia de interceptar la neoplasia maligna en una fase temprana, mientras se puede lograr la curación", subraya.
En 2012, Curtis comenzó a investigar en profundidad –con ayuda de inteligencia artificial de aprendizaje automático– los tipos de mutaciones somáticas que se producen en miles de cánceres de mama. Finalmente, clasificó la enfermedad en 11 subtipos con distintos pronósticos y riesgos de recurrencia.
Encontró que cuatro de esos 11 grupos tenían una probabilidad significativamente mayor de reaparecer incluso 10 o 20 años después del diagnóstico, una información fundamental para los médicos que toman decisiones de tratamiento y analizan los pronósticos a largo plazo.
Comenta que en ese trabajo previo establecieron "una clasificación molecular sólida del cáncer de mama basada en características genómicas y transcripcionales. Esto dio lugar a múltiples subgrupos de enfermedad caracterizados por distintos genes promotores de oncogenes y diferentes resultados clínicos".
Algunos de estos subgrupos, señala, "tienen un riesgo elevado y persistente de recaída". Ahora, su equipo está realizando ensayos clínicos, "con el fin de evaluar nuevas terapias para tratarlos con mayor eficacia".
Señala que en el nuevo estudio lo que han hecho es "identificar los factores hereditarios que influyen en el origen de estos subtipos de cáncer de mama, así como la compleja interacción con el sistema inmunitario. Esta nueva información proporciona vías para estratificar la enfermedad en fases más tempranas", recalca.
En el trabajo presentado esta semana en Science, "hemos utilizado nuestros novedosos algoritmos y métodos de diagnóstico. Para ello, analizamos casi 6.000 muestras de pacientes con tumores preinvasivos, invasivos y enfermedad avanzada (metastásica), lo que representa uno de los mayores compendios de este tipo", dice Curtis a SINC.
La investigadora cree que "se necesitan nuevas herramientas para identificar a las personas con cáncer de mama premaligno (carcinoma ductal in situ) que tienen un alto riesgo de evolucionar a uno invasivo y que podrían beneficiarse de un tratamiento más agresivo". Del mismo modo, "es importante evitar el tratamiento excesivo de personas cuyos tumores son lentos o no van a progresan. Nuestros hallazgos proporcionan una forma nueva de guiar la estratificación del riesgo", insiste.
Agrega que "son necesarias investigaciones adicionales en cohortes de pacientes más amplias y estudios prospectivos para validar estos hallazgos. En términos más generales, una mayor investigación de los tumores premalignos puede servir de base a las estrategias de interceptación del cáncer".
Referencia:
K. E. Houlahan C. Curtis et al "Germline-mediated immunoediting sculpts breast cancer subtypes and metastatic proclivity". Science (2024)