Un tipo de proteína nunca antes visto podría explicar una forma devastadora de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer no es igual en todas las personas. Existen diferentes formas de la enfermedad y algunas son poco frecuentes. Es el caso de una variante hereditaria que hasta ahora solo se ha identificado en dos familias y otros dos individuos y que está relacionada con una mutación conocida como APP flamenca.

Ahora, un equipo internacional de investigadores ha conseguido observar con detalle cómo se organizan las proteínas implicadas en esta forma de Alzheimer. Los resultados, publicados en Nature Structural & Molecular Biology, podrían ayudar a comprender mejor cómo se produce el daño cerebral y, a largo plazo, abrir nuevas vías para desarrollar tratamientos más específicos.

La mutación afecta a la proteína precursora del beta-amiloide, implicada en la formación de los depósitos de beta-amiloide (Aβ) característicos del Alzheimer. En las personas que presentan esta variante, estas proteínas tienden a acumularse de una manera especialmente marcada en los vasos sanguíneos del cerebro y a su alrededor.

Esta acumulación está relacionada con la angiopatía amiloide cerebral, una enfermedad que debilita los vasos sanguíneos y puede provocar hemorragias cerebrales. En esta forma hereditaria de Alzheimer, la enfermedad suele aparecer a edades relativamente tempranas y puede tener consecuencias muy graves.

Para entender qué ocurre a nivel molecular, los investigadores analizaron muestras de tejido cerebral obtenidas después de la muerte de dos personas afectadas, una perteneciente a cada una de las dos familias flamencas conocidas.

El equipo utilizó microscopía electrónica criogénica (crio-EM), una técnica que permite estudiar estructuras biológicas con una resolución extraordinariamente elevada. Gracias a ella pudieron observar cómo se organizan los filamentos de beta-amiloide en esta variante de la enfermedad.

El resultado fue especialmente llamativo: las proteínas adoptan un plegamiento en forma de Z que no se había observado anteriormente en el Alzheimer. Esta estructura podría ayudar a explicar por qué los depósitos muestran una especial afinidad por los vasos sanguíneos.

Los investigadores creen que una parte concreta de esta estructura, un aminoácido denominado F20, queda expuesta de una manera que favorecería la interacción de los filamentos de beta-amiloide con componentes de las paredes de los vasos sanguíneos.

El estudio también aporta una posible explicación de por qué se produce este plegamiento. La mutación flamenca, conocida como A21G, provoca la pérdida de un grupo metilo en un punto concreto de la proteína Aβ. Según los investigadores, este cambio favorecería la formación de la estructura característica.

Lo más interesante es que esta variante de la proteína parece tener, en determinadas condiciones, menos facilidad para agregarse que otras formas de beta-amiloide. Sin embargo, cuando los depósitos comienzan a formarse, pueden alcanzar un tamaño y una estabilidad considerables y causar daños similares a los observados en otras formas de Alzheimer.

El hallazgo no supone todavía un nuevo tratamiento ni permite prevenir esta forma de Alzheimer. Se trata de un avance en la comprensión de cómo una pequeña modificación genética puede cambiar la estructura de una proteína y alterar el lugar donde se acumula en el cerebro.

Los próximos estudios tendrán que determinar cómo este plegamiento contribuye exactamente al daño cerebral, cómo se propagan estos depósitos y si mecanismos similares pueden estar presentes en otras formas hereditarias o incluso en variantes más comunes de la enfermedad.